Jens Träning & Konsultation

Idag tänkte jag tala närmare om nikotin, koffein, AMPK (AMP-activated protein kinase) och mTOR (mammalian target of rapamycin) som är ett enzym respektive protein och som är involverade i cellulär homeostas.

Först tänkte jag lite kort beskriva AMPK och mTOR för att ge lite bakgrund. AMPK och mTOR kan på många sätt generellt ses som varandras motsatser då de i praktiken har olika effekter på kroppens celler.

 

 

AMPK (1) är ett enzym som kan aktiveras i flera olika delar av kroppen; från skelettmuskulatur till levern och hjärnan. AMPK aktiveras av bland annat träning, glukosrestriktion ( och således fasta), kalorirestriktion etc och signalerar om katabola processer, som resulterar i ökad insulinkänslighet i muskler och ökar upptaget av glukos, stimulerar glykolys och ökar oxidation av fett (beta-oxidation) via bland annat GLUT-4 och Hexokinase II (2,3).

 

När vi tränar och rör på oss sker muskelkontraktioner och resultatet av kontraktioner blir att mängden ATP (energivaluta) i muskelcellerna minskar (förbrukas) och AMP ökar, vilket aktiverar enzymet AMPK som har som syfte att öka cellulära energinivåer när dessa är låga som ett resultat av ovan nämnda orsaker. Detta sker i praktiken genom att inhibera energikrävande, anabola, processer och uppreglera energitillförande, katabola, processer såsom ökad fettnedbrytning, ökat glukosupptag osv.

 

AMPK delas in i tre olika subtyper; alfa, beta och gamma, som jag går in lite närmare på nedan.

 

 

mTOR (4) i sin tur är ett protein som essentiellt påverkar motsatta processer jämfört med AMPK; det reglerar celltillväxt, celldelning, proteinsyntes, fettsyntes osv. Med andra ord är mTOR anabolt, både för muskelceller och fettceller. mTOR känner i likhet med AMPK av cellulära energinivåer och mTOR stimuleras av aminosyror (leucin), insulin, tillväxtfaktorer, energiintag, makronutrientfördelning etc.

 

Felaktigt reglerad och kroniskt aktiverad mTOR-aktivitet är också implikerad i en mängd olika sjukdomar; alltifrån cancer, neurologiska sjukdomar, metabola sjukdomar och inflammation (5). mTOR består av två stycken komplex; mTORC1 och mTORC2.

 

Vad är då anledningen till att jag skriver om det här idag? Det beror framförallt på att jag läst om en del intressanta effekter av stimulanterna nikotin och koffein på ovan nämnda nutrientsensorer (AMPK och mTOR) och för att väldigt många människor runt om i världen dricker kaffe på olika sätt och att många människor i Sverige nyttjar nikotin (snusa hellre än rök om ni har någon självbevarelsedrift). Och vidare är jag intresserad av om och hur koffein och nikotin kan stimulera bland annat muskeluppbyggnad och fettförbränning.

 

 

Först och främst måste vi skilja på rent koffein och kaffe, eftersom kaffe innehåller en mängd övriga små ämnen som inte alltid ger samma effekt som rent koffein i studier. Det är alltså skillnad på kaffe och koffein. Med det i åtanke har koffein visat sig inhibera anabol signalering via mTORC1 (6) och samtidigt stimulera autofagi (en hälsosam process där celler "rengör" sig själva), med all sannolikhet via AMPK (7).

 

Råttstudier visar också att koffein företrädelsevis aktiverar alfa-1 isoformen av AMPK (8).

 

Det visar sig också att AMPK och dess subtyper är mer avancerade än att bara aktivera katabol signalering, något jag klargör och diskuterar nedan.

 

 

Studier på råttor visar att AMPK-alfa1 isoformen påverkar storleken på myotuber (förstadie till muskelceller) och inhiberar alltså tillväxt, medan AMPK-alfa2 isoformen inte gör det (9). Alfa-1 isoformen förefaller alltså direkt begränsa muskelmassa och cellstorlek via inhibering av mTORC1, medan alfa-2 isoformen inte påverkar mTORC1-signalering. Det kan vara så att AMPK-alfa2 subtypen möjliggör för cellerna att snabbt få mer näring via ökat näringsupptag i enlighet med AMPK-signalering om ökat glukosupptag och fettförbränning och studier på råttor visar att råttor där man tagit bort AMPK-alfa2 isoformen från myotuber uppvisar minskad cellulär hypertrofi som ett svar på Akt-signalering (som påverkar mTOR-signalering).

 

Sammantaget förefaller AMPK-alfa1 subtypen ha en direkt inhiberande effekt på muskelproteinsyntes och hypertrofi via inhibering av det anabola mTORC1-komplexet (det stänger mer eller mindre av proteinsyntesen helt), medan AMPK-alfa2 subtypen istället företrädelsevis är involverad i energi och cellmetabolism och påverkar inte mTORC1.

 

 

* -alfa1 aktiveras av bland annat (koffein), oxidativ stress och styrketräning (mechanical overload)

 

* -alfa2 aktiveras av energiunderskott, konditionsträning och styrketräning (hos människor)

 

Alfa1-subtypen (och alfa2-subtypen hos människor) aktiveras alltså av styrketräning men den anabola signaleringen vid styrketräning och medföljande energiintag överskrider den sammanlagda AMPK-aktiveringen och mTORC1-signalering blir istället dominerande i muskelcellerna. Energiunderskott (kcal-underskott) aktiverar alfa-2 subtypen i skelettmuskulatur vilket i praktiken kan betyda att t ex fasta inte inhiberar mTOR i skelettmuskulatur utan istället ökar näringsupptaget (när det nu kommer) p g a de metabola effekterna alfa-2 subtypen uppvisar. Att nivåerna av mTOR minskar under fasta är givet, men att alfa-2 subtypen av AMPK aktiveras i muskulatur inhiberar i alla fall inte mTOR (hos råttor).

Samtidigt visar studier på råttor (10) att 15 h och 39 h fasta ökar AMPK-aktiviteten i fettceller, vilket i praktiken innebär en ökad fettförbränning som såklart är att vänta. Men slår vi ihop dessa två iakttagelser så hamnar vi i den önskvärda situationen att energiunderskott (och således fasta) sannolikt inte hindrar muskeluppbyggnad (via alfa-2 subtypen i muskelceller), men samtidigt stimulerar fettförbränning via AMPK-aktivering i fettceller.

 

Att koffein aktiverar alfa-1 subtypen är egentligen bara positivt, eftersom det är positivt för allmän hälsa att inte aktivera mTORC1 kroniskt. Koffein inhiberar alltså mTOR, men har samtidigt en mängd ergogena effekter på träning och (styrke)träningens stimulerande effekter på mTOR överskriver som jag tidigare skrev AMPK-aktivering vid träning. Med andra ord är koffein (och kaffe) fortfarande bara positivt för allmänna ändamål; hälsa och träningprestation.

 

Alfa-2 subtypen aktiveras som jag skrev ovan av konditionsträning, vilket i sig förefaller visa att konditionsträning inte helt stänger av muskelproteinsyntes, vilket vi redan visste. Dock är det hela långt mer invecklat än så och handlar som jag går in på mer i sammanfattningen i slutet, om hur konditionsträningen ser ut, vilka muskelgrupper som används etc. Effekten av konditionsträning på AMPK förefaller dock vara kortvarig, då studier visar att nivåerna är nere på basalnivå igen tre timmar efter avslutad träning hos otränade personer som cyklar en timme (11).

För att knyta an till rubriken igen ("Koffein"), så kan koffein minska insulinkänsligheten på helkroppsnivå i både muskelceller och fettceller (12) vilket i teorin låter dåligt. Men eftersom styrketräning ökar insulinkänsligheten i muskelceller via AMPK och glut-4 (glukostransportör) (13) så innebär det att koffeinets sänkning av insulinkänsligheten endast gäller fettceller, viket gör att man kan tjäna på att inta koffein i samband med mat efter träning, då näringsupptaget till muskelceller blir större än till fettceller.

 

Nog om detta nu. Slutligen ska jag diskutera lite kring nikotin och dess effekter på AMPK och mTOR.

 

 

Nikotin har i provrörsstudier (in vitro) visat sig kunna aktivera AMPK i fettceller, vilket i sin tur inhiberar enzymet FAS (fatty acid synthase), vilket resulterar i minskad fettinlagring (14). Nikotin aktiverar också AMPK i hypotalamus vilket minskar orexigen signalering (minskad hunger), ökar kroppslig rörelse vilket ökar energiförbrukningen, samt stimulerar i termogenes i brun fettvävnad (15).

 

Inte nog med det. Nikotin stimulerar också mTOR i skelettmuskulatur (16). Nikotin minskar inte heller bara fettinlagring som jag nämnde ovan, utan stimulerar också potent lipolys (fettförbränning) dels p g a både adrenerg stimulering av fettceller via katekolaminer samt en direkt aktivering av kolinerga lipolytiska receptorer som återfinns i fettvävnad (17). En annan studie på kroniskt nikotinintag hos råttor ger också vid handen det som framkommit ovan, d v s att nikotin ökar fettförbränning, minskar fettinlagring och skyfflar energi mot muskler istället för att lagras in som underhudsfett (18).

 

 

Sammanfattning:
AMPK, dess relaterade subtyper och hur de påverkas av t ex konditionsträning är komplicerat. Det finns väldigt många aspekter att ta hänsyn till; olika typer av muskelfibrer förefaller påverkas olika av träning, olika träningsupplägg och intensitet har sannolikt olika effekt där mer styrketräningsliknande konditionsträning har större effekt på AMPK-alfa2, p g a att styrketräning ökar både alfa-2 och alfa-1 subtyper i olika muskelgrupper hos människor och råttor och alfa-2 subtyper är mer "tillåtande" för anabol signalering och alfa-1 för sig inhiberar mTOR (19).

 

Koffein är i helhet positivt, oavsett faktumet att det stimulerar AMPK-alfa1 subtypen i skelettmuskulatur, eftersom träning i sig aktiverar mTOR kraftigare än ökningen av AMPK i muskulatur och att det förefaller vara en koordinerad respons, då alfa-2 subtypen (som även aktiveras i skelettmuskulatur hos människor) ökar glukosupptaget utan att störa mTOR t ex (i myotuber hos råttor i alla fall), medan alfa-1 subtypen som sagt inhiberar anabol signalering och cellhypertrofi.

 

Nikotin ökar fettförbränning, minskar fettinlagring, minskar hunger, ökar termogenes i brun fettväv och stimulerar mTOR i skelettmuskulatur. Vad ska man säga? Nikotin har kort och gott en del väldigt potenta effekter.

 

Vi ska inte krångla till det mer just nu, men jag lovar att återkomma till ämnet snarast.
 

Hoppas ni uppskattade det.

 

 

 

 

 

1) AMPK in Health and Disease http://physrev.physiology.org/content/89/3/1025.full

 

2) Regulation of GLUT4 biogenesis in muscle: evidence for involvement of AMPK and Ca(2+). http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11934664

 

3) AMP-activated protein kinase activates transcription of the UCP3 and HKII genes in rat skeletal muscle. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12388122

 

4) Upstream and downstream of mTOR http://genesdev.cshlp.org/content/18/16/1926.long

 

5) mTOR signaling in disease. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21963299

 

6) Caffeine Targets TOR Complex I and Provides Evidence for a Regulatory Link between the FRB and Kinase Domains of Tor1p http://www.jbc.org/content/281/42/31616.long

 

7) Caffeine induces apoptosis by enhancement of autophagy via PI3K/Akt/mTOR/p70S6K inhibition. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21081844

8) Caffeine activates preferentially α1-isoform of 5'AMP-activated protein kinase in rat skeletal muscle. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21241457

9)Antagonistic control of muscle cell size by AMPK and mTORC1 http://hal.archives-ouvertes.fr/docs/00/62/55/29/PDF/MounierCC10-16.pdf

10) Effect of fasting on PPARg and AMPK activity in adipocytes. http://www.sochob.cl/pdf/obesidad_comorbilidades/Effect%20of%20fasting%20on%20PPAR%20and%20AMPK%20activity%20in%20adipocytes.pdf

11) Acute exercise does not cause sustained elevations in AMPK signaling or expression. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18614941

12) Caffeine Can Decrease Insulin Sensitivity in Humans. http://care.diabetesjournals.org/content/25/2/364.short

 

13) 5' AMP-activated protein kinase activation causes GLUT4 translocation in skeletal muscle. http://diabetes.diabetesjournals.org/content/48/8/1667.abstract

 

14) Nicotine-induced Activation of AMP-activated Protein Kinase Inhibits Fatty Acid Synthase in 3T3L1 Adipocytes. http://www.jbc.org/content/282/37/26793.abstract

 

15) Nicotine Induces Negative Energy Balance Through Hypothalamic AMP-Activated Protein Kinase. http://diabetes.diabetesjournals.org/content/61/4/807.abstract

 

16) Novel and Reversible Mechanisms of Smoking-Induced Insulin Resistance in Humans. http://diabetes.diabetesjournals.org/content/early/2012/09/07/db12-0418.abstract

 

17) Systemic nicotine stimulates human adipose tissue lipolysis through local cholinergic and catecholaminergic receptors. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11477508

 

18) Alterations of lipolysis and lipoprotein lipase in chronically nicotine-treated rats. http://diabetes.diabetesjournals.org/content/early/2012/09/07/db12-0418.abstract

 

19) AMP-activated protein kinase in contraction regulation of
skeletal muscle metabolism: necessary and/or sufficient? http://www.sociciens.org/2009_AMPK_and_muscle_contraction.pdf